¿Qué es la intolerancia a la histamina?

La intolerancia a la histamina resulta de un desequilibrio en los niveles de histamina en el organismo debido a su acumulación en el medio extracelular principalmente por un aporte excesivo y/o por la imposibilidad de degradar la histamina mediante la enzima encargada, la diamino oxidasa o DAO1.

¿Qué síntomas provoca?

La sintomatología es similar a una reacción alérgica y cuenta con dolor abdominal, diarreas, gases, náuseas y vómitos, dolor de cabeza, síntomas rinoconjuntivales, asma, estornudos, hipotensión y taquicardia asociada, arritmia, urticaria, prurito, enrojecimiento. La sintomatología más habitual incluye alteraciones de la piel, del sistema GI y respiratorio y en los ojos, pero también la migraña o dolores de cabeza, taquicardia por hipotensión, diarrea, urticaria y prurito se han asociado con la intolerancia a la histamina2. El vértigo o cinetosis, la dismenorrea y alteraciones del ritmo del sueño también pueden observarse entre la sintomatología asociada.

Los síntomas son los mismos ante intolerancia a sulfitos u otras aminas biógenas (compuestos nitrogenados que resultan de la fermentación o la contaminación microbiana en alimentos) como la tiramina, triptamina, feniletilamina, cadaverina que resultan de la decarboxilación de la tirosina, triptófano, fenilalanina y lisina respectivamente3. También existen otras minoritarias como la putrescina, agmatina, serotonina de origen biogénico (actividad bacteriana) y la espermita y espermidina, formadas a nivel intracelular según se requieren.

En algunas ocasiones los síntomas gastrointestinales pueden ser concomitantes a una intolerancia a la lactosa y/o malabsorción de la fructosa4.

Individuos con enfermedades coronarias o respiratorias, hipertensión o deficiencia de vitamina B12 son más sensibles a elevados niveles de aminas3.

¿Cuál es la prevalencia de esta intolerancia?

La prevalencia de esta intolerancia es del 1% de la población, encontrando un 80% de los casos en adultos, sin embargo, dicha estimación parece estar infravalorada, pues el diagnóstico hasta la fecha no ha sido lo suficientemente eficaz.

¿Qué causas determinan su desarrollo?

Las principales causas vienen mediadas por un aumento de la disponibilidad de histamina ya sea por una liberación excesiva, el consumo de alimentos, medicamentos (antibióticos, antihipertensivos…1) o alcohol que contengan histamina o promuevan su liberación de las vesículas que las contienen o por una baja actividad de la enzima DAO responsable de su degradación.

Una sobreproducción de histamina endógena puede venir promovida por alergias, mastocitosis, infecciones por bacterias o un crecimiento excesivo de la flora y/o sangrado intestinal.

Sin embargo, la causa más habitual es una baja actividad de DAO o HNMT, las dos enzimas responsables de la degradación de la histamina por causas genéticas o adquiridas (enfermedades gastrointestinales, competitividad por otras aminas biógenas, medicamentos o alcohol).

Además, existen varios SNPs en el gen que codifica la DAO que se han asociado con enfermedades inflamatorias (síndrome de intestino irritable) y neoplasias gastrointestinales, alergias a alimentos, enteropatía por hipersensibilidad al gluten o celiaquía, enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa y adenoma de colon, por lo que existe una predisposición genética incrementada en determinados individuos a desarrollar intolerancia a la histamina.

Por último, encontramos una actividad reducida DAO secundaria a la aplicación de heparina debido a insuficiencia renal, hepatitis, fallo intestinal, endotoxemia por cirrosis hepática, urticaria crónica, eccema atópico, asma. En todos estos casos una dieta baja en histamina mejora los síntomas.

*La práctica de ejercicio físico extenuante aumenta los niveles de histamina y también una deficiencia de magnesio. En mujeres, el síndrome pre-menstrual supone un aumento en los niveles de histamina que provoca dolores de cabeza y molestias intestinales causadas por los cambios hormonales. En el embarazo por el contrario desaparecen los síntomas, especialmente hacia el tercer mes de embarazo debido a un aumento de la producción de DAO4.

¿Cómo diagnosticar una intolerancia a la histamina?

Los niveles de histamina en plasma se consideran normales entre 0.3 y 1ng/mL. Cada individuo tiene un nivel de tolerancia distinto, pero concentraciones elevadas provocan síntomas de intolerancia a la histamina incluso en sujetos sanos.

En el proceso diagnóstico se debe descartar mastocitosis sistémica mediante análisis de la triptasa sérica y otras alergias mediante test de hipersensibilidad cutánea.

Se considera que una persona es intolerante a la histamina cuando sufre 2 o más síntomas y mejora ante dieta libre de histamina y tratamiento con antihistamínicos. Tras esta aproximación se puede confirmar el diagnóstico mediante determinación de la actividad sérica o en biopsia de la DAO.

La intolerancia se considera muy probable cuando la actividad DAO es <3U/mL, posible para valores 3-10U/mL e improbable cuando la actividad es >10U/mL5. Otra forma de expresar estos resultados es en unidades de degradación de la histamina (HDU) que corresponde a la actividad DAO que degrada 1pmol/mL (0.11ng/ml). De esta manera, un resultado por debajo de <40HDU define una intolerancia muy probable, entre 40-80HDU es posible y poco probable por encima de 80HDU2.

Por último, se ha descrito un test de sensibilidad cutánea (prick test) en 50 minutos para la intolerancia a la histamina4. Este se lleva a cabo con una solución al 1% de histamina dihidroclorato que suele ser el control positivo de todos los “prick tests” y se considera positivo cuando el diámetro de la reacción supera los 3mm entre los 15 y los 50 minutos tras la punción subcutánea.

El gold standard para el diagnóstico de intolerancia a la histamina se ha considerado a la provocación oral mediante una sobrecarga con 0.5-1mg/kg de histamina, sin embargo, esta práctica no está nada extendida por sus potenciales riesgos en individuos sensibles y porque en algunos casos los efectos no permiten distinguir entre sujetos sanos e intolerantes65.

¿Qué medicamentos son adecuados en el tratamiento farmacológico?

El tratamiento con anti-histamínicos (RanitidineÒ, dexclorfeniramina) es efectivo aunque se debe valorar su prescripción ya que en la mayoría de los casos será más práctico y duradero un tratamiento dietético5. Seguir una dieta libre de histamina simultáneamente al tratamiento con anti-histamínicos no tiene sentido a largo plazo. Se debe evitar cualquier medicación que empeore la intolerancia, pero si no se puede evitar se deberá incluir un tratamiento simultáneo con anti-histamínicos.

El tratamiento con DAO (Daosin o Naturdao) puede ser útil en algunos casos cuando la actividad sea muy baja y consumiendo el fármaco con las comidas.

Se deben evitar los siguientes medicamentos por interaccionar con la actividad DAO: relajantes musculares, anestésicos y analgésicos, cardiotónicos, antidepresivos, antiarrítmicos, diuréticos, antibióticos, mucolíticos, broncodilatadores, citostáticos, antihipertensivos, procinéticos y antihistaminas (cimetidine)5.

¿Existen suplementos de micronutrientes que pudieran mejorar la sintomatología?

La suplementación con los cofactores de la DAO como son la vitamina B6, el cobre y la vitamina C no han mostrado resultados con suficiente evidencia en la degradación de la histamina. Sin embargo, en algunos casos se puede suplementar temporalmente la dieta con vitamina C y/o B6 para mejorar la actividad de la DAO7, sobre todo si se estima o diagnostica una deficiencia de estos cofactores. La suplementación con zinc también se ha utilizado durante el tratamiento de un sujeto a nivel hospitalario sin disponer de los detalles que motivaron dicha elección5. En cualquier caso es importante no sobrepasar los límites de tolerancia establecidos.

Por otro lado, recordar que en casos de enfermedades inflamatorias intestinales, el tratamiento con determinados probióticos está sustentado8 y es posible que también pudiera tener un papel en la mejora de la composición de la flora intestinal que llevara a reducir los niveles de histamina luminal7.

Alimentos ricos en histamina, liberadores de histaminas o bloqueantes de la DAO

La histamina se produce en los alimentos que contienen proteínas y aminoácidos libres por la actividad bacteriana provocada (fermentación) o involuntaria (contaminación y crecimiento bacteriano4). De hecho, las concentraciones de las distintas aminas biógenas en los alimentos son un buen biomarcador del estado de putrefacción del alimento como carnes y pescados frescos o de malas prácticas de higiene alimentaria.

Grupo de alimentos Alimentos ricos en histamina Alimentos que provocan la liberación de histamina o bloquean la DAO Alimentos bajos en histamina
Frutas Aguacate Papaya, fresas, piña, cítricos, kiwi Manzana, pera, mango, granada, coco, uva, higo, melocotón, cereza, albaricoque, sandía, nectarina
Verduras Espinacas, berenjena, chucrut, tomate6 Espinacas, tomate Lechugas varias, rúcula, coliflor, brócoli, alcachofa, zanahoria, pepino, cebolla, calabacín, calabaza, espárragos, remolacha, judías, nabos, rábano.
Lácteos Quesos curados (gouda, camembert, cheddar, emmental, suizo, parmesano, manchego, mahones, roquefort, gruyere, queso para gratinar) Leche según tolerancia   Bebidas vegetales
Frutos secos y legumbres Evitar todos los frutos secos según tolerancia Nueces, cacahuetes Legumbres
Dulces, salsas Ketchup Chocolate (nocilla, cola-cao…)  
Origen animal Pescado ahumado, salazones o enlatado (atún, sardinas, caballa, pez espada y arenque) Carnes (chorizo, salami, salchichas, jamón curado, fuet, sobrasada) Huevos según tolerancia Pescado y marisco, cerdo y huevos Pescado congelado, mejor el blanco Pollo, pavo, cordero, ternera Yema de huevo
Otros Vinagre de vino tinto Alcohol (vino, cerveza, champán) Aditivos (glutamato monosódico), licores y especias Alcohol, cacao, té, mate, bebidas energéticas Semillas de lino, sésamo, cáñamo

Evitar recalentar la comida también es una práctica recomendada para el tratamiento de la intolerancia a la histamina ya que ésta se va acumulando en los alimentos según pasa el tiempo debido a la actividad enzimática y bacteriana.

Aunque se ha fijado un límite de tolerancia de 100mg/kg de histamina en los alimentos sólidos y de 2mg/L en las bebidas alcohólicas, la sintomatología asociada aparece a dosis más bajas, por lo que es crucial considerar la dieta para su abordaje médico.

Puesto que la histamina se forma a partir de la histidina (aminoácido), contar con una base de datos de composición de alimentos que presente los datos para este aminoácido también es de utilidad. A veces puede aparecer una intolerancia a la lactosa secundaria, por lo que se debe valorar su inclusión/exclusión en la dieta o el uso de alternativas sin lactosa durante el tratamiento dietético.

Tratamiento nutricional

El seguimiento de una dieta de exclusión-reintroducción de alimentos durante un mes consigue mejoras en la sintomatología asociada.

Entre los alimentos permitidos encontramos: café, patatas, arroz, pasta, cereales, yogur, queso poco curado, lechuga, coliflor, brócoli, pepino, zanahoria, ajo, calabaza, pimiento, champiñón, espárragos, rabanito, calabacín, cebolla, manzana, pera, melocotón, ciruela, cereza, melón, frutos rojos, hierbas y especias, aceites vegetales, aceitunas, vinagre, carne, pescado y salchichas crudas, pescado blanco fresco como la merluza, el bacalao y jamón cocido5. También el albaricoque, apio, leche de arroz o de soja, aceite de girasol, edulcorantes, cebada, arroz, bambú, coles de Bruselas, puerro, cebolleta, cebollino, chalotas, queso fresco, guisantes, cordero, soja, ternera y conejo3.

Tras unas semanas de dieta libre o baja en histamina debe introducirse cada uno de los alimentos eliminados previamente uno por uno y dar preferencia siempre a productos frescos por encima de los procesados, conservas, congelados o comida precocinada5.

Menú tipo diario

Desayuno Bebida de avena, soja o arroz fortificada con vitamina D o leche* Pan con aceite + queso fresco o jamón york o aguacate* o. Cereales de desayuno sin azúcares añadidos Fruta: manzana, pera, melocotón, ciruela, cereza, melón, frutos rojos, albaricoque
Media Mañana Bocadillo de jamón de pavo o de york o pollo/lomo o queso fresco no muy curado
Comida Proteína: carne, pescado fresco o congelado, no enlatado ni ahumado, salchichas crudas, guisantes, soja, lentejas, garbanzos, alubias Hidrato de carbono: arroz, pasta, quinoa, cuscús, patata, pan Verdura: lechuga, coliflor, brócoli, pepino, zanahoria, ajo, calabaza, pimiento, champiñón, espárragos, rabanito, calabacín, cebolla, apio, bambú, coles de Bruselas, puerro, cebolleta, cebollino, aceitunas Postre: yogur* o fruta
Media tarde Yogur* o fruta + tortitas o galletas tipo quelitas o bocadillo o tortitas con mermelada
Cena Proteína: carne, pescado fresco o congelado, no enlatado ni ahumado, salchichas crudas, guisantes, soja, lentejas, garbanzos, alubias Hidrato de carbono: arroz, pasta, quinoa, cuscús, patata, pan Verdura: lechuga, coliflor, brócoli, pepino, zanahoria, ajo, calabaza, pimiento, champiñón, espárragos, rabanito, calabacín, cebolla, apio, bambú, coles de Bruselas, puerro, cebolleta, cebollino, aceitunas Postre: yogur* o fruta
Resopón Queso fresco con membrillo o vaso de leche* con copos de avena

* Según tolerancia

a) Evitar todos los frutos secos, alimentos fermentados como el chucrut, el kefir y todos los embutidos (sobrasada, fuet, chorizo, salchichón, mortadela…).

b) No recalentar las comidas y evitar productos envasados.

c) Añadir semillas de lino y sésamo a las ensaladas, purés, yogur…

Bibliografía

1.        Maintz, L. & Novak, N. Histamine and histamine intolerance. Am. J. Clin. Nutr. 85, 1185–1196 (2007).

2.        Mušič, E. et al. Serum diamine oxidase activity as a diagnostic test for histamine intolerance. Wien. Klin. Wochenschr. 125, 239–243 (2013).

3.        San Mauro Martin, I., Brachero, S. & Garicano Vilar, E. Histamine intolerance and dietary management: A complete review. Allergol. Immunopathol. (Madr). 44, 475–483 (2016).

4.        Kofler, L., Ulmer, H. & Kofler, H. Clinical Study Histamine 50-Skin-Prick Test: A Tool to Diagnose Histamine Intolerance. Int. Sch. Res. Netw. ISRN Allergy 353045, (2011).

5.        Rosell-Camps,  a, Zibetti, S., Pérez-Esteban, G., Vila-Vidal, M. & Ferrés-Ramis, L. Histamine intolerance as a cause of chronic digestive complaints in pediatric patients. Rev. Esp. Enferm. Dig. 105, 201–207 (2013).

6.        Wöhrl, S., Hemmer, W., Focke, M., Rappersberger, K. & Jarisch, R. Histamine intolerance-like symptoms in healthy volunteers after oral provocation with liquid histamine. Allergy Asthma Proc. 25, 305–311 (2004).

7.        Smolinska, S., Jutel, M., Crameri, R. & O’Mahony, L. Histamine and gut mucosal immune regulation. Allergy Eur. J. Allergy Clin. Immunol. 69, 273–281 (2014).

8.        Zhang, Y. et al. Effects of probiotic type, dose and treatment duration on irritable bowel syndrome diagnosed by Rome III criteria: a meta-analysis. BMC Gastroenterol. 16, 62 (2016).

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